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    膜蛋白芯片详细

    细胞膜蛋白芯片 > 细胞膜蛋白芯片介绍

      细胞膜蛋白芯片介绍

      细胞膜蛋白芯片| 如何规避在研单抗药物非特异性风险?

       

      单克隆抗体药物已然成为生物医药研发领域的新宠球王会|官网登录球王会|官网登录,全球市场竞争激烈球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录,各国都在竞逐单抗药物研发市场球王会|官网登录。仅针对2020年爆发的新冠病毒肺炎球王会|官网登录,目前就有大约60多个治疗性单抗药物处在研发和临床试验阶段1球王会|官网登录球王会|官网登录。有文献根据科睿唯安(Clarivate Analytics)的Cortelis数据库分析表明全球共记录大约有2400多个处于研发和商业阶段单克隆抗体药物球王会|官网登录,其中处于发现阶段的单抗药物大约有1800多个球王会|官网登录球王会|官网登录,处于临床试验阶段的大约有1100多个球王会|官网登录球王会|官网登录,上市的单抗药物截止到2019年总共有133个2球王会|官网登录。据国际抗体协会的数据统计截止到今年2月份,美国的在研单抗药物数量达到了760多个,其中上市的有94个单抗药物球王会|官网登录球王会|官网登录,并且有17个单抗药物处在审批阶段球王会|官网登录。中国在研单抗药物数量超过350个球王会|官网登录,其中国内上市的有28个球王会|官网登录,而根据国家药品监督管理局的数据统计球王会|官网登录球王会|官网登录,目前国产单抗药物只有13种球王会|官网登录∏蛲趸醸官网登录?杉实タ挂┪锏难蟹⒕赫埔斐<ち?,加快单抗药物研发进程对于我国在该领域建立战略性优势具有重大意义。


        
      在单抗药物的研发和IND申请进程中球王会|官网登录,药物的安全性评价是关键一环球王会|官网登录球王会|官网登录。David Cook等专家对AstraZeneca公司在2005-2010年期间在研的142种小分子药物进行了追踪研究球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录,发现62%的药物由于脱靶被暂停研发3球王会|官网登录。而对于单抗药物来说球王会|官网登录球王会|官网登录,抗体靶点的多特异性也给单抗药物用药安全性带来了巨大隐患球王会|官网登录球王会|官网登录。美国Integral Molecular公司通过膜蛋白质组芯片技术(Membrane Proteome Array,MPA)球王会|官网登录球王会|官网登录,对美国市场上在研的一大批单抗药物做了靶点特异性鉴定球王会|官网登录,发现23%的抗体都具有靶点多特异性(图1)球王会|官网登录,说明脱靶问题也同样是单抗药物研发面对的巨大挑战。
      图1 在研药物脱靶情况分析
      在Integral Molecular公司鉴定的这些抗体中球王会|官网登录,既有在临床II期实验比较顺利球王会|官网登录,并被大型药企高额收购的单抗球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录;也有因为致死性副作用被叫停退出临床研究的单抗球王会|官网登录球王会|官网登录。通过MPA膜蛋白芯片技术的检测球王会|官网登录,均发现了这些抗体的多特异性问题(图2)球王会|官网登录球王会|官网登录。如果有好的技术手段能够在研究阶段就确定单抗药物是否具有多特异性的问题,那么无论对于药物研发团队还是对于收购药物的公司来说,都将避免巨大的资源浪费和公司市值的动荡球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录。同时,对于病人来说,也减少了面对“生与死”的风险。

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      图2 单抗药物脱靶鉴定经典案例
      那么球王会|官网登录,如何规避在研单抗药物非特异性风险呢球王会|官网登录?
      我们就不得不对上文中提到的美国Integral Molecular公司以及它的MPA膜蛋白质组芯片技术进一步介绍了球王会|官网登录球王会|官网登录。Integral Molecular公司成立于2001年球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录,总部位于美国费城。Integral Molecular公司专注于膜蛋白技术领域的技术开发和服务已经有20年了球王会|官网登录球王会|官网登录,积累了大量的膜蛋白研究经验球王会|官网登录。
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      图3. 美国Integral Molecular公司全家福
      Integral Molecular公司现任CEO Ben Doranz博士等6名资深专家创造性地开发了将5300余种膜蛋白表达于活细胞表面的技术,即膜蛋白质组芯片(Membrane Proteome Array,MPA)技术球王会|官网登录。由于膜蛋白,例如GPCR蛋白往往具有多次跨膜结构的球王会|官网登录球王会|官网登录,如果单纯的将膜蛋白表达纯化出来,置于普通载体上球王会|官网登录球王会|官网登录,几乎不可能保持正确的空间构象,也就失去了GPCR等膜蛋白的活性球王会|官网登录球王会|官网登录。而将膜蛋白表达于细胞膜的表面球王会|官网登录,由于有磷脂双分子层的立体支撑球王会|官网登录,膜蛋白就能够保持正确的空间构象(图4)球王会|官网登录球王会|官网登录,进而能够完成一系列基于膜蛋白的科学研究。而这些膜蛋白正是大分子抗体药物的主要作用靶点球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录,或毒副作用的靶点球王会|官网登录球王会|官网登录。
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      图4. 膜蛋白结构示意图
      MPA膜蛋白质组芯片技术是将5300种人类膜蛋白(涵盖了人类94%的膜蛋白球王会|官网登录球王会|官网登录,包含所有的蛋白质类别球王会|官网登录,例如单次跨膜、多次跨膜和GPI锚定蛋白)表达于384孔板培养的活的人类细胞膜表面球王会|官网登录,以确保所有的膜蛋白具有正确的空间构象(图5)球王会|官网登录。
      图5. MPA膜蛋白组芯片基本介绍
      MPA的实验过程是将总量不超过500ug的抗体药物逐孔加入384孔板中球王会|官网登录球王会|官网登录,通过流式细胞仪技术鉴定抗体药物是否与细胞膜上的膜蛋白产生结合球王会|官网登录球王会|官网登录,并对阳性结果通过量化滴定实验进行验证球王会|官网登录,以确保实验结果的准确性球王会|官网登录。
      由于MPA膜蛋白质组芯片技术完美解决了膜蛋白筛选和鉴定的诸多难题球王会|官网登录,一经推出球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录,便在抗体研究领域引发了强烈反响球王会|官网登录球王会|官网登录,迅速成为单抗药物靶点特异性鉴定的金标准技术球王会|官网登录球王会|官网登录,受到国内外IND评审专家的一致推荐球王会|官网登录。截止目前球王会|官网登录球王会|官网登录,Integral Molecular公司先后已经为超过400家医药企业和科研院所,推进过2000+单抗药物研究项目。在Nature球王会|官网登录球王会|官网登录球王会|官网登录、Cell球王会|官网登录球王会|官网登录、Science等顶级期刊发表的文献已经超过250篇(图6)。
      同时,MPA膜蛋白质组芯片技术在孤儿抗体的靶点筛选球王会|官网登录、新免疫检查点发现球王会|官网登录、特异性CAR-T细胞筛选球王会|官网登录球王会|官网登录、新的病毒受体发现等研究中也发挥着巨大作用(详见其他网页)球王会|官网登录。

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      图6. MPA膜蛋白组芯片的应用现状
      那么球王会|官网登录,中国单抗药物研究团队是否能够享受这种技术福利呢球王会|官网登录球王会|官网登录?
      众所周知球王会|官网登录球王会|官网登录,上呵蛲趸醸官网登录;镆揭┛萍加邢薰荆ɑ铮┦侵泄诘鞍仔酒际醴窳煊虻谋旮似笠?,华盈生物专注于蛋白芯片技术的研发与推广已接近10年时间,在国内和国外同行间形成了良好的口碑球王会|官网登录?;镉朊拦鷉ullmoon、CDI球王会|官网登录、Bio-Techne球王会|官网登录、Raybiotech等专业的蛋白芯片公司均形成了稳固的合作关系球王会|官网登录球王会|官网登录,服务产品也已经覆盖了小分子靶点筛选球王会|官网登录球王会|官网登录、磷酸化信号通路筛选球王会|官网登录、细胞因子动态监测等药物开发和药理研究的方方面面球王会|官网登录球王会|官网登录。
      图7. 华盈生物药物研究相关的蛋白芯片平台体系
      基于华盈生物在蛋白芯片领域“专注、专业”的口碑球王会|官网登录球王会|官网登录,美国Integral Molecular公司于2021年3月1日起,正式授权华盈生物为Integral Molecular公司在中国特约经销服务商(Exclusive Collaboration Relationship),以作为Integral Molecular公司MPA膜蛋白质组芯片业务全球战略的重要一环(图8)球王会|官网登录。有了华盈生物的参与球王会|官网登录球王会|官网登录,Integral Molecular公司不仅能够在中国大陆市场获得更加广阔的市场预期。更重要的是,通过华盈生物自身蛋白芯片技术服务团队在MPA整个服务流程上的专业管控球王会|官网登录,中国国内的单抗药物研发团队将能够获得与美国同行同等品质和便捷的膜蛋白芯片服务球王会|官网登录球王会|官网登录,从而进一步提升Integral Molecular公司MPA膜蛋白质组芯片业务在中国市场的口碑球王会|官网登录。
      有了MPA膜蛋白质组芯片业务的帮助球王会|官网登录球王会|官网登录,相信中国的单抗药物研发团队的研发和IND申报速度将会得到质的提升。同时球王会|官网登录球王会|官网登录,MPA也将会大大减少单抗药物在研发和临床实验中不必要的浪费球王会|官网登录球王会|官网登录,从而为加速中国抗体药物的研发进展球王会|官网登录,占领抗体药物市场的桥头堡作出贡献球王会|官网登录球王会|官网登录。

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      图8:Integral Molecular公司中国区经销服务商排他性授权书

      参考文献

      1.  Kaplon H and Reichert JM. Antibodies to watch in 2021.MAbs,2021;13(1):1860476.  
      2.   高倩, 江洪, 叶茂, 郭文娟. 全球单克隆抗体药物研发现状及发展趋势.中国生物工程杂志,2019,39(3):111-119.
      3.  David Cook 1, Dearg Brown 1, Robert Alexander, et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat Rev Drug Discov. 2014 Jun;13(6):419-31.

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